院內制劑向中藥創(chuàng )新藥轉化過(guò)程中臨床關(guān)鍵問(wèn)題

更新時(shí)間：2023-04-20 14:04 點(diǎn)擊次數：

2019年10月發(fā)布的《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫藥傳承創(chuàng )新發(fā)展的意見(jiàn)》中明確提出，要加快構建中醫藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結合（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“三結合”）的中藥注冊審評證據體系；中藥新藥研發(fā)要基于人用經(jīng)驗且符合中醫臨床實(shí)踐特點(diǎn)。醫療機構中藥制劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“醫療機構制劑”）具有轉化為中藥新藥的實(shí)踐基礎，具備藥品安全有效、質(zhì)量可控的基本屬性，便于開(kāi)展人用經(jīng)驗證據收集，在中藥創(chuàng )新藥研發(fā)中具有優(yōu)勢，作為踐行“三結合”審評證據體系的中藥創(chuàng )新研發(fā)路徑之一，基于“臨床經(jīng)驗方-醫療機構制劑-中藥新藥”的研發(fā)模式受到業(yè)界普遍關(guān)注。然而，醫療機構制劑的研發(fā)及使用過(guò)程中普遍存在臨床定位寬泛、無(wú)法證明臨床效果、臨床數據量少、數據不完整或缺失、臨床與成藥性脫節等問(wèn)題，導致人用經(jīng)驗的收集基礎相對薄弱、用于支持中藥新藥研發(fā)的臨床證據不足，成為現階段制約醫療機構制劑向中藥創(chuàng )新藥轉化的關(guān)鍵問(wèn)題。鑒于此，有必要梳理人用經(jīng)驗配套法規和相關(guān)技術(shù)要求，并對制約醫療機構制劑轉化的臨床問(wèn)題進(jìn)行分析，為醫療機構在中醫臨床實(shí)踐過(guò)程中開(kāi)展高質(zhì)量的制劑人用經(jīng)驗研究提供建議。通過(guò)解決制約醫療機構制劑轉化的臨床問(wèn)題、產(chǎn)生可適用的人用經(jīng)驗數據、科學(xué)分析形成人用經(jīng)驗證據，形成促進(jìn)醫療機構制劑轉化的良性循環(huán)，亦有助于醫療機構制劑開(kāi)拓生存發(fā)展空間、滿(mǎn)足注冊備案監管要求。 
2019年10月發(fā)布的《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫藥傳承創(chuàng )新發(fā)展的意見(jiàn)》中明確提出，要加快構建中醫藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結合（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“三結合”）的中藥注冊審評證據體系；中藥新藥研發(fā)要基于人用經(jīng)驗且符合中醫臨床實(shí)踐特點(diǎn)。醫療機構中藥制劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“醫療機構制劑”）具有轉化為中藥新藥的實(shí)踐基礎，具備藥品安全有效、質(zhì)量可控的基本屬性，便于開(kāi)展人用經(jīng)驗證據收集，在中藥創(chuàng )新藥研發(fā)中具有優(yōu)勢，作為踐行“三結合”審評證據體系的中藥創(chuàng )新研發(fā)路徑之一，基于“臨床經(jīng)驗方-醫療機構制劑-中藥新藥”的研發(fā)模式受到業(yè)界普遍關(guān)注。然而，醫療機構制劑的研發(fā)及使用過(guò)程中普遍存在臨床定位寬泛、無(wú)法證明臨床效果、臨床數據量少、數據不完整或缺失、臨床與成藥性脫節等問(wèn)題，導致人用經(jīng)驗的收集基礎相對薄弱、用于支持中藥新藥研發(fā)的臨床證據不足，成為現階段制約醫療機構制劑向中藥創(chuàng )新藥轉化的關(guān)鍵問(wèn)題。鑒于此，有必要梳理人用經(jīng)驗配套法規和相關(guān)技術(shù)要求，并對制約醫療機構制劑轉化的臨床問(wèn)題進(jìn)行分析，為醫療機構在中醫臨床實(shí)踐過(guò)程中開(kāi)展高質(zhì)量的制劑人用經(jīng)驗研究提供建議。通過(guò)解決制約醫療機構制劑轉化的臨床問(wèn)題、產(chǎn)生可適用的人用經(jīng)驗數據、科學(xué)分析形成人用經(jīng)驗證據，形成促進(jìn)醫療機構制劑轉化的良性循環(huán)，亦有助于醫療機構制劑開(kāi)拓生存發(fā)展空間、滿(mǎn)足注冊備案監管要求。 
 01
人用經(jīng)驗配套法規和相關(guān)技術(shù)要求
人用經(jīng)驗是指在長(cháng)期臨床實(shí)踐中積累的用于滿(mǎn)足臨床需求且具有一定規律性、可重復性的關(guān)于中醫臨床診療認識的概況總結。人用經(jīng)驗不僅是中藥新藥基于臨床價(jià)值選題立項的重要基礎、驗證產(chǎn)品臨床療效的證據，亦是優(yōu)化研發(fā)策略、支持早期研發(fā)的依據，是具有人用經(jīng)驗中藥創(chuàng )新藥研發(fā)成功的保障，因此，在資料真實(shí)、可溯源的基礎上，人用經(jīng)驗的規范收集整理與評估也應當受到重視并符合有關(guān)要求。2020 年國家藥品監督管理局研究出臺了《國家藥監局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng )新發(fā)展的實(shí)施意見(jiàn)》，明確要求進(jìn)一步重視人用經(jīng)驗對中藥安全性、有效性的支持作用，加強對人用經(jīng)驗的規范收集整理，規范申報資料要求，并在《中藥注冊分類(lèi)及申報資料要求》中將人用經(jīng)驗作為中藥創(chuàng )新藥進(jìn)入臨床試驗的有效性證據，同時(shí)提出具有人用經(jīng)驗的中藥應當在總結報告中分析說(shuō)明人用經(jīng)驗對于擬定功能主治或后續所需開(kāi)展臨床試驗的支持情況，對具有人用經(jīng)驗的中藥復方制劑，可根據人用經(jīng)驗對藥物有效性的支持程度，適當減免或不提供藥效學(xué)試驗資料。2022 年 4 月，《基于“三結合”注冊審評證據體系下的溝通交流指導原則（試行）》《基于人用經(jīng)驗的中藥復方制劑新藥臨床研發(fā)指導原則（試行）》發(fā)布，鼓勵在中藥早期研發(fā)階段獲取人用經(jīng)驗數據，用于逐步探索明確中藥復方制劑有效性、安全性特點(diǎn)以及臨床價(jià)值，并將人用經(jīng)驗研究貫穿藥物研發(fā)的始終。同時(shí)明確人用經(jīng)驗應包含中藥處方/制劑在臨床用藥過(guò)程中積累的對其適用人群、用藥劑量、療效特點(diǎn)和臨床獲益的認識和總結，人用經(jīng)驗的信息應包括處方來(lái)源（和演變）、關(guān)鍵藥學(xué)資料、臨床使用情況、臨床實(shí)踐數據、以及與其相關(guān)的其他臨床研究數據等，以及如人用經(jīng)驗滿(mǎn)足數據治理與評估的相關(guān)要求，并具備對人用經(jīng)驗數據的合理與充分的分析以及正確的結果解釋?zhuān)勺鳛橹С肿陨暾堊C據。2022 年 11 月，《中藥注冊管理專(zhuān)門(mén)規定（征求意見(jiàn)稿）》再次征求意見(jiàn)，提出支持研制醫療機構制劑等具有豐富中醫臨床實(shí)踐經(jīng)驗的中藥新藥，鼓勵在中醫臨床實(shí)踐過(guò)程中開(kāi)展高質(zhì)量的人用經(jīng)驗研究，明確中藥臨床定位和臨床價(jià)值，基于科學(xué)方法不斷分析總結，獲得支持注冊的充分證據，同時(shí)對人用經(jīng)驗證據的合理應用提出了更高要求。人用經(jīng)驗資料不僅應真實(shí)、可溯源，其規范收集整理與評估應當符合有關(guān)要求，作為支持注冊申請關(guān)鍵證據的人用經(jīng)驗數據，應當由藥品監督管理部門(mén)按照相關(guān)程序組織開(kāi)展相應的藥品注冊核查，人用經(jīng)驗所用藥物的處方藥味（包括基原、藥用部位、炮制等）及其用量應當固定，用于支持豁免非臨床有效性研究、減免非臨床安全性研究、豁免探索性臨床試驗、以及醫療機構制劑豁免部分藥學(xué)研究的人用經(jīng)驗資料也應滿(mǎn)足相應要求。
 02
制約醫療機構制劑轉化的臨床問(wèn)題分析
2.1 臨床價(jià)值不清晰 臨床實(shí)踐中，相較于治療有效的患者，治療無(wú)效、效果差的患者信息更容易被忽視，只收集有效病例會(huì )使人用經(jīng)驗療效被擴大，治療后隨訪(fǎng)不到位，未關(guān)注患者的預后轉歸及安全性信息，會(huì )導致對安全性風(fēng)險的認識不足。部分醫療機構制劑臨床適應癥寬泛、臨床定位不明確，臨床醫師在臨床使用過(guò)程中也往往聽(tīng)之任之，較少參照其批準的功能主治用藥或存在不進(jìn)行中醫辨證論治的情況，都會(huì )導致關(guān)于醫療機構制劑的療效評價(jià)沒(méi)有針對性或與藥物的作用特點(diǎn)不符。在針對某一病癥的臨床治療中，因存在中藥化藥合并用藥、臨床飲片處方與制劑合并使用的情況，亦無(wú)法準確評價(jià)醫療機構制劑的安全性、有效性。加之缺少能體現中醫藥治療特點(diǎn)的評價(jià)標準，比如對癥狀的治療，采用現代醫學(xué)的療效評價(jià)體系有時(shí)并不能充分體現中藥治療優(yōu)勢的客觀(guān)局限性，能證明醫療機構制劑臨床有效、有說(shuō)服力的證據資料不足。未充分評估風(fēng)險獲益，無(wú)法結合臨床治療特點(diǎn)確定與未滿(mǎn)足臨床需求相適應的臨床定位，不能體現其作用特點(diǎn)和優(yōu)勢，成為制約醫療機構制劑向中藥新藥轉化的瓶頸問(wèn)題。
2.2 人用經(jīng)驗數據收集困難 各省之間關(guān)于 5 年使用歷史減免的認定條件不盡相同，醫療機構制劑注冊備案前臨床應用的處方藥味變化普遍較大，符合處方藥味劑量固定的人用經(jīng)驗數據相對較少。部分獲得科研課題支持的制劑臨床研究項目會(huì )委托配制科研用藥，但臨床研究慣用的傳統隨機對照試驗（RCT）因其資源耗費大、以及在罕見(jiàn)病、兒童疾病等領(lǐng)域難以實(shí)施，所產(chǎn)生的人用經(jīng)驗數據也有限。醫療機構制劑注冊備案后，與中成藥、中藥飲片、配方顆粒形成一定競爭關(guān)系，患者的知曉程度不高，大部分醫療機構制劑產(chǎn)生的經(jīng)濟效益有限，導致其臨床使用萎縮，各省級藥品監管部門(mén)對于醫療機構制劑臨床療效評價(jià)及不良反應監測亦有待提高，能收集到的臨床使用數據更為有限。醫療機構內部數據對接困難、信息孤島普遍存在，不僅在診療實(shí)踐中難以完整地收集每一個(gè)患者的診療數據，在臨床研究過(guò)程中也會(huì )因大量使用手工文檔操作降低研究效率，臨床醫師自主開(kāi)展人用經(jīng)驗收集的積極性普遍不高，人用經(jīng)驗數據收集困難、質(zhì)量更無(wú)法保證。
2.3 人用經(jīng)驗證據強度不高 醫生工作站中關(guān)于疾病和中醫證候的診斷記錄不規范，既往史、現病史、過(guò)敏史、一般體格檢查等信息記錄不全，合并用藥情況排查困難，以及患者較少主動(dòng)隨訪(fǎng)或隨訪(fǎng)時(shí)點(diǎn)不同等原因，都會(huì )造成人用經(jīng)驗數據記錄不完整、不規范。對于人工操作的檢測項目，如視力、眼壓、婦科檢查等，科室自檢的儀器設備，如血壓計、血糖儀等，會(huì )因為未詳細記錄檢測時(shí)間、檢測結果、檢測人員等信息，儀器設備維修、更換時(shí)未備份前期數據等問(wèn)題，導致人用經(jīng)驗數據的缺失和無(wú)法溯源。臨床應用時(shí)處方藥味劑量的加減變化使其作為人用經(jīng)驗數據的合理性受到質(zhì)疑，傳統 RCT 也會(huì )因嚴苛的入排標準、固定的干預措施以及較短的隨訪(fǎng)時(shí)間，在研究結論外推于實(shí)際應用時(shí)面臨挑戰。缺少可適用的人用經(jīng)驗數據、數據來(lái)源無(wú)法確定、研究結論又不足以回答臨床問(wèn)題，使人用經(jīng)驗證據對后續研究設計的支持程度不夠，證據強度不高。2.4 臨床使用與成藥性脫節醫療機構制劑的配制以滿(mǎn)足臨床需要為目的，有效期較短，且受到醫療機構規模、使用范圍的影響，一般不會(huì )大批量工業(yè)化生產(chǎn)，因此，制劑人員很少會(huì )考慮制劑工藝能否實(shí)現大規模生產(chǎn)的可行性。臨床醫師往往只關(guān)注臨床療效，對成藥性認識不足，在臨床實(shí)踐中若處方藥味數較多、日服生藥量較大，就會(huì )在確定劑型時(shí)犧牲更合理的選擇。比如治療眩暈的藥物，發(fā)作時(shí)常伴有惡心嘔吐，沖服顆粒劑不僅會(huì )因嘔吐導致患者的服藥量不足，還有可能因加重嘔吐癥狀降低患者的服藥依從性。由于缺乏與管理、制劑、藥學(xué)人員的及時(shí)溝通，對政策法規不甚了解、對法定藥材標準和藥材資源考慮不夠，臨床醫師在洽談轉化時(shí)才發(fā)現醫療機構制劑不具備成藥性或規?；a(chǎn)的條件，亦或為了滿(mǎn)足制藥需要輕易改動(dòng)處方的藥味劑量，會(huì )損及原有處方的有效性，都有可能導致中藥新藥研發(fā)的失敗。比如中藥外敷制劑，臨床使用可以?xún)H經(jīng)水調勻后直接外敷，如果忽略其規?；a(chǎn)所用的載藥貼膏以及企業(yè)是否具備相應的生產(chǎn)條件等成藥性要求，很大可能無(wú)法將其轉化為中藥新藥。
 03
討論
3.1 重視選題立項動(dòng)態(tài)評估并深度挖掘臨床價(jià)值中藥研制應當堅持以臨床價(jià)值為導向，重視臨床價(jià)值評估，發(fā)揮中醫藥防病治病的獨特優(yōu)勢和作用，注重滿(mǎn)足尚未滿(mǎn)足的臨床需求。醫療機構應當建立臨床價(jià)值評估的意識，在以轉化新藥為目標的醫療機構制劑選題立項及研發(fā)過(guò)程中自主開(kāi)展臨床價(jià)值評估。研發(fā)立項階段，充分掌握與擬開(kāi)發(fā)新藥臨床定位相關(guān)的疾病狀況、治療現狀等有關(guān)數據，基于未滿(mǎn)足的臨床需求篩選有效的臨床經(jīng)驗方，采用臨床科研的方法對經(jīng)驗方療效作進(jìn)一步驗證評估，使方藥所能解決的臨床問(wèn)題逐漸清晰，達到最佳的臨床效果后可開(kāi)發(fā)為醫療機構制劑。在圍繞醫療機構制劑開(kāi)展的臨床實(shí)踐過(guò)程中，應當重視從中醫臨床的獨特視角審視臨床實(shí)踐成果，結合中醫藥臨床治療的特點(diǎn)，確定與中藥臨床定位相適應、能體現其作用特點(diǎn)和優(yōu)勢的療效結局指標，如延緩疾病發(fā)展、癥狀改善、生活質(zhì)量改善、聯(lián)合用藥增效減毒或減少化學(xué)藥品毒副作用等情形，不斷累積臨床證據，并及時(shí)將新證據、新結果與已有評估結果進(jìn)行整合，深度挖掘醫療機構制劑的臨床價(jià)值。
3.2 完善信息系統建立臨床科研一體化平臺為了在中醫臨床實(shí)踐中持續規范地收集整理醫療機構制劑的人用經(jīng)驗資料，滿(mǎn)足對其動(dòng)態(tài)監管的要求，醫療機構有必要建立臨床科研一體化平臺，以標準規范體系為支撐，高度集成現有的醫療系統和儀器設備，構建智能化、結構化、專(zhuān)科化的醫療信息系統。通過(guò)引導臨床醫師有意識、有規律地在臨床實(shí)踐中積累診療經(jīng)驗，完整記錄全部患者的診療信息及療效特點(diǎn)，全流程、多時(shí)點(diǎn)地收集患者的診療數據，以實(shí)現關(guān)于醫療機構制劑臨床研究數據的完整性采集；通過(guò)對接數據采集系統及智能穿戴設備，實(shí)現診療數據的設備自動(dòng)提取、患者終端采集等功能，在臨床實(shí)踐中提高數據錄入的速度和數據質(zhì)量，并支持不來(lái)院隨訪(fǎng)等遠程智能臨床試驗的開(kāi)展，以實(shí)現關(guān)于醫療機構制劑臨床研究數據的高質(zhì)量匯聚；通過(guò)引入人工智能及數據科學(xué)的有關(guān)方法，為臨床醫師優(yōu)化處方、精準臨床定位提供輔助決策依據，產(chǎn)生更多有效的中藥新方，以實(shí)現對醫療機構制劑臨床研究數據的廣泛支撐應用。
3.3 注重臨床實(shí)踐形成高質(zhì)量人用經(jīng)驗證據醫療機構應注重臨床實(shí)踐，通過(guò)規范開(kāi)展中醫臨床實(shí)踐、產(chǎn)生合理的人用經(jīng)驗數據，以支持開(kāi)展高質(zhì)量的人用經(jīng)驗研究。人用經(jīng)驗的形成包括臨床經(jīng)驗方的形成以及進(jìn)一步梳理驗證兩個(gè)階段，醫療機構制劑人用經(jīng)驗的收集整理應包括對臨床個(gè)體用藥經(jīng)驗的總結，用于逐步明確功能主治、適用人群、給藥方案和臨床獲益，形成固定處方，以及對固定處方的臨床廣泛使用，用于逐漸確定治則治法、藥味劑量，使臨床問(wèn)題更加清晰。人用經(jīng)驗數據要作為支持中藥注冊申請的證據，還需要經(jīng)過(guò)充分分析并給予正確的結果解釋?zhuān)虼?，建議醫療機構制劑在早期研發(fā)階段即開(kāi)展人用經(jīng)驗研究設計。針對臨床定位、適用人群、治療特點(diǎn)尚不明確等臨床問(wèn)題，可借鑒中醫藥核心指標集（COS-TCM）對特定病種臨床研究必須測量和報告的結局指標進(jìn)行統一的、標準化設計；選擇真實(shí)世界研究（RWS）中適宜的研究設計，或將回顧性研究與前瞻性觀(guān)察有機結合，并嘗試 RWS 與 RCT 相結合，兩者互為支撐、交互開(kāi)展；探索以富集設計精準定位臨床治療人群、以適應性設計隨時(shí)調整以明確臨床定位；采用患者報告結局（PRO）、臨床報告結局（COA）等以患者為中心的藥物研發(fā)（PFDD）評價(jià)臨床療效。
3.4 發(fā)揮學(xué)科優(yōu)勢組建醫療機構制劑合作研發(fā)隊伍來(lái)源于醫療機構制劑的中藥新藥，如處方組成、提取工藝、劑型、直接接觸藥品的包裝等與該醫療機構制劑一致的，在新藥注冊時(shí)可只提供該醫療機構制劑的藥學(xué)研究資料，因此，除所收集的人用經(jīng)驗外，劑型選擇、工藝路線(xiàn)篩選、包裝材料研究以及未來(lái)大生產(chǎn)的可行性等問(wèn)題都應當盡早考慮。醫療機構可以發(fā)揮學(xué)科交叉合作的優(yōu)勢，建立一支醫療機構制劑合作研發(fā)隊伍，聯(lián)合臨床中藥師、制劑人員以及熟悉政策法規及臨床研究設計的科研管理人員，輔助臨床醫師進(jìn)行醫療機構制劑研發(fā)。在臨床經(jīng)驗方驗證優(yōu)化過(guò)程中，臨床中藥師可以協(xié)助甄別基原、固定品種，早期評估藥材資源，從臨床可及性出發(fā)，避免一些瀕臨枯竭的藥材影響后期開(kāi)發(fā)；制劑人員可以協(xié)助評估生產(chǎn)批量、工藝流程合理性、工藝復雜程度和生產(chǎn)成本等，保障后續實(shí)現批量生產(chǎn)的可行性，并根據醫療機構制劑臨床再評價(jià)中暴露出來(lái)的安全性問(wèn)題主動(dòng)開(kāi)展制劑品種的二次開(kāi)發(fā)、工藝優(yōu)化等工作；管理人員不僅可以早期參與臨床研究頂層設計、協(xié)助確定適宜劑型及給藥途徑，以臨床價(jià)值為導向，使醫療機構制劑的附加價(jià)值更高，還可以全程參與人用經(jīng)驗研究，根據研究進(jìn)展調整研究方案，關(guān)注研究過(guò)程的質(zhì)量控制，有效節約醫療資源，提高臨床研究質(zhì)量和人用經(jīng)驗證據等級。通過(guò)對醫療機構制劑的合作研發(fā)，盡快實(shí)現臨床、實(shí)驗室研究、再臨床的多次循環(huán)往復，高質(zhì)量地將醫療機構制劑轉化為中藥新藥。
 04
結語(yǔ)
中藥注冊審評審批改革的政策背景下，醫療機構有機會(huì )在中藥新藥研發(fā)及轉化過(guò)程中參與更多工作。以“三結合”審評證據體系為指導，對醫療機構制劑研發(fā)、使用、轉化進(jìn)行全生命周期管理，有助于醫療機構在臨床實(shí)踐中基于臨床價(jià)值產(chǎn)生有效的中藥新方，有助于規范醫療機構制劑的臨床使用及開(kāi)展再評價(jià)，實(shí)現制劑品種的改進(jìn)升級，亦有助于明確臨床定位和臨床價(jià)值，科學(xué)總結形成高質(zhì)量的人用經(jīng)驗證據，構建基于“臨床經(jīng)驗方-醫療機構制劑-中藥新藥”的中藥創(chuàng )新研發(fā)模式，充分發(fā)揮醫療機構制劑傳承創(chuàng )新發(fā)展的“孵化器”作用。在中醫藥理論指導下遣方用藥，以臨床價(jià)值為導向篩選臨床經(jīng)驗方，基于臨床科研一體化平臺，在臨床實(shí)踐中開(kāi)展人用經(jīng)驗研究：規范收集整理臨床實(shí)踐中個(gè)體用藥經(jīng)驗后初步形成臨床經(jīng)驗方，在專(zhuān)病門(mén)診廣泛應用，采用臨床科研的方法驗證并優(yōu)化臨床經(jīng)驗方、不斷提高臨床療效，充分考慮成藥性問(wèn)題后注冊備案為醫療機構制劑，通過(guò)開(kāi)展醫療機構制劑人用經(jīng)驗研究明確臨床定位和臨床價(jià)值，運用科學(xué)的方法不斷分析總結并獲得支持中藥新藥研發(fā)的高質(zhì)量人用經(jīng)驗證據，根據處方組成特點(diǎn)、中醫藥理論以及人用經(jīng)驗與臨床研究中存在的安全性問(wèn)題，綜合評判醫療機構制劑的安全性，為確證性臨床試驗提供設計依據?；?ldquo;三結合”的醫療機構制劑全生命周期管理，能夠將“安全、有效、質(zhì)量可控”的藥品基本要求與中醫藥傳承創(chuàng )新發(fā)展獨特的理論體系和實(shí)踐特點(diǎn)有機結合，符合“醫療機構對醫療機構制劑的安全性、有效性及質(zhì)量可控性負責，持續規范收集整理醫療機構制劑人用經(jīng)驗資料”的要求，是政策引導研發(fā)實(shí)踐、促進(jìn)中藥新藥轉化的重要舉措之一。