保健食品注冊自衛生部監管時(shí)期注冊環(huán)節未開(kāi)展現場(chǎng)核查，到國家食品藥品監督管理部門(mén)監管時(shí)期逐步開(kāi)展注冊現場(chǎng)核查，至今由國家市場(chǎng)監督管理總局實(shí)行注冊備案雙軌制管理，根據審評要求開(kāi)展保健食品注冊現場(chǎng)核查，注冊現場(chǎng)檢查要點(diǎn)演變的主要原因，一方面在于監管環(huán)節發(fā)現質(zhì)量體系存在的各類(lèi)問(wèn)題，根據產(chǎn)品質(zhì)量源于產(chǎn)品設計這一理念，可進(jìn)一步追溯到注冊現場(chǎng)核查環(huán)節:另一方面由于大量注
冊申報品種積壓且未完成現場(chǎng)核查，影響審批進(jìn)度。本文通過(guò)將注冊現場(chǎng)核查沿革分析與廣東省保健食品各類(lèi)現場(chǎng)檢查發(fā)現問(wèn)題分析對比，為制定科學(xué)高效的注冊現場(chǎng)核查要點(diǎn)，統一核查標準提供幾點(diǎn)建議，旨在有效提升保健食品注冊審批效率。
原國家食品藥品監督管理局于 2005年04月30日 發(fā)布《保健食品注冊管理辦法(試行)》，規定“對申請注冊的保健食品樣品試制現場(chǎng)進(jìn)行核查”，并配套發(fā)布了《保健食品樣品試制和試驗現場(chǎng)核查規定》和《關(guān)于進(jìn)一步加強保健食品注冊現場(chǎng)核查及試驗檢驗工作有關(guān)問(wèn)題的通知》，開(kāi)啟保健食品注冊現場(chǎng)核查
2011 年出臺注冊審評審批規范性文件，對符合“現場(chǎng)核查不符合現行規定的”和“申報資料與現場(chǎng)核查相關(guān)內容不相符的”情況之一的審評結論應當為“建議不批準”，由此開(kāi)始現場(chǎng)核查結論不符合的情況直接決定審評結論，開(kāi)啟了現場(chǎng)核查真實(shí)性，一致性在注冊審評審批環(huán)節的重要作用，
2015年10月01日 起實(shí)施的修訂版《食安法》對保健食品注冊審評內容及判定提出了明確要求，2016年07月01日 起實(shí)施的《保健食品注冊與備案管理辦法》明確規定了開(kāi)展注冊核查的內容及決定審評結果不予注冊的注冊核查結論有哪些情況，將注冊核查結論從此前的符合真實(shí)性，一致性要求延伸到復現性及其他重大缺陷的程度，明確注冊核查是圍繞配方可行性、研發(fā)和試制生產(chǎn)記錄真實(shí)性等為重點(diǎn)開(kāi)展的。從早期單軌制注冊管理到目前注冊備案雙軌制管理，保健食品注冊現場(chǎng)核查要點(diǎn)也因監管重點(diǎn)發(fā)生了改變。
二、保健食品核查要點(diǎn)
1、《保健食品注冊審評審批工作細則(2016年版)》時(shí)期注冊核查重點(diǎn)
《注冊備案管理辦法》要求“根據實(shí)際需要組織查驗機構開(kāi)展現場(chǎng)核查”《保健食品注冊審評審批工作組則(2016年版)》明確“應按照核查通知的要求及
注冊現場(chǎng)核查有關(guān)規定開(kāi)展現場(chǎng)核查，涉及功能，毒理試驗使用非定型樣品，人群食用評價(jià)試驗使用不同批次樣品以及功效成分或標志性成分，衛生學(xué)、穩定性試驗報告為注冊申請人自檢的，還應分別對使用的非定型樣品和不同批次樣品的工藝過(guò)程，自檢報告真實(shí)性和注冊申請人自檢能力等進(jìn)行核查”，細化了符合開(kāi)展注冊現場(chǎng)核查的條件，對于需要核查真實(shí)性的具體內容更明確更有針對性，
2、《特殊食品注冊現場(chǎng)核查工作規程(暫行)》時(shí)期注冊核查重點(diǎn)
國家市場(chǎng)監督管理總局于 2020年11月26日發(fā)布《特殊食品注冊現場(chǎng)核查工作規程(暫行)》:“保健食品注冊現場(chǎng)核查，必要時(shí)可對原料、輔料、包裝材料的生產(chǎn)環(huán)節等開(kāi)展延伸核查”“產(chǎn)品或配方的研發(fā)，生產(chǎn)(或試制)、檢驗的條件、能力和原始數據及臨床試驗情況進(jìn)行審核，對生產(chǎn)(或試制)過(guò)程進(jìn)行核查，以評價(jià)注冊
申報資料與實(shí)際情況是否相一致的過(guò)程”“試制現場(chǎng)應滿(mǎn)足中試及以上生產(chǎn)規模，保健食品注冊核查應根據注冊申請及研發(fā)試制主體的具體情況，對注冊申請進(jìn)行風(fēng)險等級劃分，基于風(fēng)險分類(lèi)分級確定核查工作形式”。該規程在《注冊備案管理
辦法》提出的復現性原則基礎上進(jìn)一步拓寬并明確了檢查路線(xiàn)，即從研發(fā)、生產(chǎn)或試制)，檢驗的原始數據到開(kāi)展衛生學(xué)，穩定性等試驗，即對產(chǎn)品整個(gè)注冊研發(fā)試制生命周期的真實(shí)性，一致性進(jìn)行全鏈條核查，尤其對生產(chǎn)涉及原輔料和包材也根據必要性開(kāi)展延伸核查，可見(jiàn)對試制產(chǎn)品及檢驗樣品的原輔料真實(shí)性和符合性進(jìn)行了向前延伸覆蓋:另外明確要求試制現場(chǎng)為中試規模，以保證注冊配方投入上市
生產(chǎn)規模的可行性。以產(chǎn)品研發(fā)試制整個(gè)周期為閉環(huán)細化了《注冊備案管理辦法》中根據實(shí)際需要開(kāi)展現場(chǎng)核查的具體要求，并引入了基于風(fēng)盼分類(lèi)分級將核查工作形式標準化。
3、注冊現場(chǎng)核查發(fā)展歷史分析總結
自保健食品有法律定義 26 年來(lái)，通過(guò)注冊現場(chǎng)核查的法規演變分析其對保健食品監督管理的作用，針對注冊審批環(huán)節與生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)下游環(huán)節不能有機結合，有效落實(shí)監管機能，通過(guò)進(jìn)一步建立完善相關(guān)科學(xué)評價(jià)體系和創(chuàng )新機制等綜合手段，讓注冊審批環(huán)節充分發(fā)揮市場(chǎng)引導作用 。注冊審評相關(guān)法規從早期審評環(huán)節未開(kāi)展
現場(chǎng)核查，到完善審評審批制度發(fā)布技術(shù)審評要點(diǎn)并開(kāi)展注冊現場(chǎng)核查，明確核查內容，再到注冊與備案雙軌制時(shí)期將注冊現場(chǎng)核查結論提升至影響注冊批準結論的高度，基于市場(chǎng)監督和科學(xué)發(fā)展及時(shí)更新相關(guān)技術(shù)指導原則，從制度層面逐步將注冊審評環(huán)節的現場(chǎng)核查重點(diǎn)要點(diǎn)和方式不斷推優(yōu)化，使注冊審評審批內容與上市后生產(chǎn)能有效銜接，降低品種上市后潛在風(fēng)險。
三、現場(chǎng)檢查中發(fā)現的主要問(wèn)題
廣東省各類(lèi)現場(chǎng)檢查發(fā)現主要問(wèn)題總結如下，
1、廣東省 2013年至2016年保健食品注冊試制現場(chǎng)檢查發(fā)現問(wèn)題匯總2013年至 2016 年廣東省保健食品注冊試制核查(近400個(gè)注冊品種)，發(fā)現3個(gè)方面主要問(wèn)題:①原輔料證明材料不符合要求，如不能提供試制使用批次的原輔料有效檢驗報告等:②試制單位的生產(chǎn)和檢驗原始記錄不符合要求，如生產(chǎn)原始記錄未按注冊申報工藝及關(guān)鍵參數記錄生產(chǎn)過(guò)程且無(wú)法追溯，半成品、成品檢驗原始記錄不完整且無(wú)法追溯;③試制單位現場(chǎng)不符合要求，如不符合保健食品良好生產(chǎn)規范( GMP) 要求。
2、廣東省 2013年至 2019年保健食品行政審批及日常監管各類(lèi)現場(chǎng)檢查發(fā)現問(wèn)題匯總 2013年至 2019年廣東省保健食品生產(chǎn)許可、跟蹤飛行等現場(chǎng)檢查(近1200 家次)，發(fā)現與批準證書(shū)內容相關(guān)的主要問(wèn)題:①未能提供所有原輔料供應商檢驗報告或企業(yè)自檢報告:2)未按批準證書(shū)載明的原輔料及生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn);③未按企業(yè)標準及批準證書(shū)技術(shù)要求開(kāi)展原輔料、半成品及成品各項檢驗，不符合批準證書(shū)的技術(shù)標準相關(guān)項目要求，
3、各類(lèi)現場(chǎng)檢查發(fā)現問(wèn)題分析從注冊試制現場(chǎng)檢查來(lái)看，發(fā)現問(wèn)題主要集中在試制批次原輔料符合性、生產(chǎn)及檢驗生產(chǎn)記錄及追溯性上，即從試制樣品整個(gè)生命周期來(lái)看，存在與注冊申報資料不一致，各項生產(chǎn)信息無(wú)法追潮的問(wèn)題，直接影響生產(chǎn)工藝復現性，從行政審批及日常監管各類(lèi)現場(chǎng)檢查來(lái)看，發(fā)現問(wèn)題(與批準證書(shū)載明信息有關(guān))主要集中在:一是未能提供所有原輔料供應商檢驗報告或企業(yè)自檢報告，均以成品合格為放行標準;二是使用原輔料及生產(chǎn)工藝與批準證書(shū)不一致，例如按照批準的原輔料，生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的成品穩定性，均一性較差，無(wú)法達到技術(shù)要求各項指標，或是監督抽檢多次抽檢不合格，追溯原因在于部分產(chǎn)品注冊審評時(shí)未開(kāi)展現場(chǎng)檢查或現場(chǎng)檢查在復現性方面的針對性不夠全面，導致上市生產(chǎn)后出現較嚴重的工藝無(wú)法復現問(wèn)題，生產(chǎn)方往往選擇改變配方原輔料進(jìn)行生產(chǎn)。
四、討論
結合多年注冊審評及各類(lèi)現場(chǎng)檢查現狀分析，由于保健食品申報周期較長(cháng)，不同試制單位之間差異較大，長(cháng)久以來(lái)采取的統一核查方式存在這重復性、低效性等弊端 。惜鑒日本同類(lèi)食品監管模式，日本部分特定保健用食品實(shí)現了標準化，即
可以建立起原料，劑量和功效聲稱(chēng)的對應關(guān)系，采用簡(jiǎn)化注冊管理的同時(shí)，也形成
了營(yíng)養功能食品的料目錄清單。我國保健食品發(fā)展至近2年也采取注冊備案雙軌
制，即按原料風(fēng)險程度分類(lèi)，采取備案登記和注冊審評 2種管理方式，已先后發(fā)布《保健食品備案產(chǎn)品可用輔料及其使用規定(2019年版)》《輔酶 010 等五種保健
食品原料備案產(chǎn)品劑型及技術(shù)要求》《保健食品備案產(chǎn)品可用輔料及其使用規定(2021年版)》及《保健食品備案產(chǎn)品劑型及技術(shù)要求(2021年版)》等文件，將備案產(chǎn)品原料及工藝逐步標準化作為風(fēng)險較低品種管理
對應的注冊審評品種，建議首先在審評過(guò)程中對配方工藝科學(xué)性和核查必要性
的結合對比分析，根據原輔料安全性，配方工藝可行性復現性劃分風(fēng)險等級?；?/span>
當前注冊申報品種數量多但配方重復性較高的特點(diǎn)，根據往年批準品種數據分析其是否為大量批準過(guò)的常見(jiàn)生產(chǎn)工藝，對于非常規生產(chǎn)工藝類(lèi)注冊品種可采取重點(diǎn)核查現場(chǎng)中試生產(chǎn)工藝復現性及線(xiàn)下抽樣檢驗。
針對《保健食品注冊審評審批工作細則(2016年版)》對于需要開(kāi)展注冊現場(chǎng)核查的幾點(diǎn)要求可有針對性地細化:①安全性審查組對非定型包裝樣品的試制現場(chǎng)
核查提出建議，即現場(chǎng)核查原輔料購銷(xiāo)使用記錄，試制生產(chǎn)記錄，成品進(jìn)出記錄及
留存量是否與生產(chǎn)量匹配:2)功能審查組對非定型樣品或者人群食用評價(jià)采用了不
同批次的樣品的產(chǎn)品現場(chǎng)核查提出建議，即現場(chǎng)核查不同批次產(chǎn)品的成品檢驗報告
各項指標差異性，對比對于食用評價(jià)可產(chǎn)生較大或明顯影響的指標，是否存在明顯差異:③生產(chǎn)工藝審查組對生產(chǎn)工藝的真實(shí)性，可行性提出現場(chǎng)核查，即現場(chǎng)核查要求生產(chǎn)中試規模產(chǎn)品3批，證明其工藝真實(shí)可行且能連續生產(chǎn):④產(chǎn)品技術(shù)要求
審查組對衛穩功自檢的產(chǎn)品現場(chǎng)核查提出建議，及現場(chǎng)核查自檢項目所有原始記錄
的真實(shí)性、完整性。
綜上所述，基于風(fēng)險等級劃分開(kāi)展注冊現場(chǎng)核查，根據市場(chǎng)監督發(fā)現問(wèn)題追溯
到注冊審評階段，應當重點(diǎn)加強注冊現場(chǎng)核查中關(guān)于原輔料來(lái)源及符合性，原輔
料、半成品及成品各項檢驗及原始記錄以及試制生產(chǎn)原始記錄的真實(shí)性，一致性，
現場(chǎng)檢查動(dòng)態(tài)生產(chǎn)是否具備配方工藝可行性復現性等方面，由審評劃分風(fēng)險等級決定其核查必要性及核查重點(diǎn)要點(diǎn)，選取最科學(xué)高效的方式開(kāi)展注冊現場(chǎng)核查，以求
提升審評審批速度的同時(shí)保證注冊產(chǎn)品配方工藝科學(xué)性和產(chǎn)品質(zhì)量穩定性。
