黃芪抗糖尿病及疲勞的作用

糖尿病現已成為嚴重威脅人類(lèi)健康的世界性疾病。

黃芪( Astragalus membranaceus，Ast) 為豆科植物內蒙黃芪或膜莢黃芪的干燥根，具有益氣升陽(yáng)、固表止汗、利水消腫等功效，《神農本草經(jīng)》記載其可“補丈夫虛損，五勞羸瘦、止渴、腹痛泄痢，益氣，利陰氣”，是治療糖尿病( DM) 及其慢性并發(fā)癥的常用中藥。

黃芪多糖( APS) 是黃芪的主要活性成分之一?，F代研究表明APS 具有降低血糖、調節免疫、保護心臟和腎臟等作用，特別是其降低血糖作用已引起醫藥界的高度重視，并成為當今生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。黃芪多糖在防治糖尿病方面的研究進(jìn)展。

1、降低血糖作用

臨床上糖尿病患者常伴有血糖異常增高的現象。

黃芪多糖沖劑能降低血糖、改善臨床癥狀，療效明顯。

據報道，APS 具有雙向調節血糖的作用，對正常小鼠的血糖含量無(wú)明顯影響，卻可以使葡萄糖負荷后的小鼠血糖水平明顯下降，并能夠對抗由腎上腺素引起的小鼠血糖升高反應。經(jīng)APS 治療后能降低2 型DM 大鼠的血糖，改善糖耐量異常，其機制可能是與顯著(zhù)增加肝臟組織中的腺苷酸活化蛋白激酶( AMPK) 磷酸化水平有關(guān)。

APS 還可以通過(guò)增加肝臟組織中解偶聯(lián)蛋白2( UCP2) 的表達，對糖尿病的高血糖現象起到緩慢改善的作用。用反轉錄－ 聚合酶鏈式反應法檢測發(fā)現，APS 能夠上調胰源性糖尿病大鼠胰腺內向整流鉀通道6. 2( Kir6. 2) mＲNA 和蛋白的表達水平，促進(jìn)胰島素的分泌，降低血糖。

2、抗炎和免疫調節作用

臨床研究表明，注射用黃芪多糖能改善癌癥患者體力狀況，增強機體免疫功能，提示APS 具有調節免疫的作用。

TNF － α 具有廣泛的生物學(xué)活性，能活化單核細胞巨噬細胞，提高其殺傷活性，并可提高中性粒細胞的吞噬能力。專(zhuān)家實(shí)驗發(fā)現黃芪多糖高、中劑量組均可顯著(zhù)降低DM 大鼠血清中TNF － α 的水平，改善胰島素信號通路轉導，提高機體對胰島素的敏感性。APS 能使炎癥減輕，血胰島素自身抗體水平下降，脾細胞對刀豆蛋白A( ConA) 的增殖能力減弱，Th1 /Th2 分泌因子比值下調，脾過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ( PPAＲγ) 水平提高，由此可以推斷APS 可通過(guò)調節體液免疫和細胞免疫治療小鼠I 型糖尿病。研究提示應用APS 可糾正非肥胖型糖尿病( NOD) 小鼠Ts 細胞缺陷，糾正免疫失調，使T 細胞介導的自身免疫性β 細胞損壞過(guò)程中斷，保護胰島β 細胞，以延緩NOD 小鼠糖尿病的發(fā)病。

3、對糖尿病心肌病的保護作用

目前，眾多研究證實(shí)，糖尿病心肌病變是糖尿病特異的獨立病變，其發(fā)病機制可能為心肌物質(zhì)代謝異常; 心肌細胞Ca2 + 超負荷; 心肌纖維的收縮異常等。

研究表明，APS能夠明顯改善糖尿病倉鼠的心肌病變，改善心肌膠原沉淀，對糖尿病心肌病變具有治療價(jià)值。腹腔注射鏈脲佐菌素( STZ) 建立糖尿病模型，DM 倉鼠給予APS 2g /kg 治療10 周后，發(fā)現心肌心臟血管緊張素Ⅱ( AngⅡ) 水平明顯低于對照組。用熒光定量PCＲ 檢測心肌chymase、血管緊張素轉化酶( ACE) 基因表達，發(fā)現APS 組倉鼠心肌chymase 基因拷貝數的對數值顯著(zhù)降低。葡萄糖轉運蛋白( GLUT) 4 是調節心肌細胞糖代謝的主要膜蛋白，直接影響葡萄糖進(jìn)入細胞，對血糖的調節極為重要。

糖尿病大鼠心肌組織表達GLUT4 明顯低于正常大鼠，APS 能夠增加心肌中GLUT4 的表達，降低DM 大鼠血糖和改善心肌胰島素抵抗的作用。有實(shí)驗表明，UCP2 與心衰及心肌能量代謝和心肌細胞凋亡有關(guān)。DM 大鼠中的UCP2 和AMPK 的表達含量均較正常大鼠顯著(zhù)降低，APS 能使UCP2表達顯著(zhù)增高，AMPK 活性增高。APS 能夠抑制BNP( B型腦鈉肽) 的表達，減輕DM 大鼠心肌損傷。由于DM 的心肌病變與物質(zhì)代謝有關(guān)，APS 改善DM 物質(zhì)代謝可能是APS 保護心肌細胞的機制之一。糖尿病所致的高血糖可導致心肌細胞鈣調節異常，間接引起心肌細胞的損傷。APS 可以調節心肌細胞Ca2 + 超負荷，研究表明DM 組大鼠心肌組織L 型Ca2 + 通道蛋白mＲNA 表達量均高于正常組，APS 通過(guò)直接或間接的途徑減少糖尿病心肌細胞外鈣內流，從而緩解心肌細胞內鈣潴留狀態(tài)，減輕心肌功能異常的狀況。實(shí)驗發(fā)現，糖尿病大鼠的心肌肌絲結構紊亂，典型肌小節結構消失，線(xiàn)粒體腫脹，并可見(jiàn)細胞外游離線(xiàn)粒體。1g /kg 的APS 能夠明顯改善肌絲和線(xiàn)粒體結構，肌絲結構清晰可見(jiàn)肌小節和Z 線(xiàn)，線(xiàn)粒體腫脹明顯減輕。說(shuō)明APS 能夠減輕心肌組織鈣含量，減輕糖尿病心肌鈣超負荷，明顯改善心肌超微結構的異常。

4、對腎臟的保護作用

糖尿病腎病( DN) 是糖尿病最常見(jiàn)的慢性微血管并發(fā)癥之一，主要病變在腎小球及腎臟微動(dòng)脈，出現系膜區增寬、基底膜增厚、腎小球硬化等病理表現。

臨床研究證實(shí)，黃芪注射液可使糖尿病腎病患者血肌酐、尿素氮及尿蛋白降低，改善早期糖尿病腎病高濾過(guò)、高灌注狀態(tài)。采用黃芪多糖沖劑治療糖尿病腎病患者，結果顯示APS 能夠促進(jìn)腎臟微循環(huán)，降低24h 尿蛋白、尿白蛋白排泄率，改善糖尿病腎病患者的臨床癥狀。采用黃芪多糖沖劑輔助治療糖尿病腎病，結果表明，APS 能夠使恒壓下降，顯著(zhù)改善腎功能，對腎臟起到一定的保護作用。APS 能使DM 大鼠腎臟肥大受到抑制，尿微量白蛋白排出量減少，腎皮質(zhì)Na +、K + － ATPase 活性受抑制。腎臟的尿液濃縮、稀釋功能主要由腎臟集合管主細胞的水通道蛋白( AQP － 2) 完成，其表達主要受加壓素的調節。有研究表明，糖尿病發(fā)生時(shí)，大鼠腎臟髓質(zhì)AQP － 2mＲNA 及蛋白質(zhì)的表達增加。用ＲT － PCＲ 檢測發(fā)現DM 組大鼠腎臟髓質(zhì)AQP － 2mＲNA 的表達明顯高于正常組，APS低劑量組和高劑量組大鼠腎臟AQP － 2mＲNA 的表達較DM組明顯下調，也進(jìn)一步驗證了以上理論。用透射電鏡放大5000 倍后觀(guān)察APS 對STZ糖尿病大鼠腎臟超微結構的影響，發(fā)現APS 組大多數足突排列整齊清晰，無(wú)明顯增厚，基底膜增厚較對照組輕微，表明APS 能夠改善腎小球濾過(guò)膜結構，減少腎小球基底膜增厚，對腎臟起到保護作用。高劑量( 400mg /kg) APS 治療DM大鼠后，觀(guān)察大鼠腎遠端小管和集合管細胞發(fā)現，細胞核常染色質(zhì)多而異染色質(zhì)少，線(xiàn)粒體豐富，嵴排列整齊密集，質(zhì)膜內褶清晰可見(jiàn)，長(cháng)期應用APS 對DM 大鼠腎小管的損傷具有良好的保護作用。TGF － β 是最重要的促纖維化因子，能增加腎小球系膜區細胞外基質(zhì)( ECM) 的合成、抑制ECM 的降解，導致腎小球硬化、腎衰竭。發(fā)現體外高糖培養的腎近曲小管間質(zhì)細胞和系膜細胞均有TGF － β1mＲNA 表達及生物活性增加。研究發(fā)現，APS 對STZ 誘導的糖尿病大鼠腎皮質(zhì)TCF － β1 的蛋白含量及其mＲNA 的過(guò)度表達有下調作用。徐郁杰等實(shí)驗也證實(shí)APS 能使糖尿病大鼠腎皮質(zhì)TGF － β 免疫染色強度比未治療大鼠明顯減輕，TGF － βmＲNA 水平比未治療大鼠明顯下降( P＜ 0. 01) ，黃芪與開(kāi)搏通合用可增強上述作用。

5、對血管內皮細胞的作用

微血管病變和大血管病變是糖尿病并發(fā)癥之一，而血管內皮功能( EC) 障礙是糖尿病血管并發(fā)癥的前提。發(fā)現APS 通過(guò)上調MKP － 1mＲNA 表達，抑制主動(dòng)脈血管平滑肌細胞( VSMCs) 增殖和單核細胞趨化因子－ 1( MCP － 1) 分泌，防治糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生。高濃度的葡萄糖能導致內皮細胞過(guò)氧化，從而促進(jìn)EC 死亡，損傷血管內皮。APS 能夠減輕氧自由基的損傷，促進(jìn)胰島β 細胞損傷的恢復以及一氧化氮( NO) 的產(chǎn)生，達到保護血管內皮細胞、抑制微血管病變的作用。吳勇等實(shí)驗證明APS 能降低血糖、丙二醛( MDA) 、內皮素( ET) 濃度，升高NO、胰島素和超氧化物歧化酶( SOD) ，心肌切片也表明，APS 可改善DM 大鼠的微血管病變，同時(shí)還發(fā)現APS 能降低四氧嘧啶制備的DM 大鼠血糖水平，增高胰島素水平，減輕內皮細胞損傷和功能障礙，這可能是APS 保護血管內皮細胞的機制。

綜上所述，黃芪多糖具有廣泛的藥理活性，能夠保護心血管，保護腎臟，在預防和治療糖尿病及其并發(fā)癥方面具有廣闊的前景。APS 作為天然藥物治療糖尿病的作用是肯定的，且毒副作用少，來(lái)源廣泛，制備方便。相信隨著(zhù)研究的進(jìn)一步深入，越來(lái)越多的治療靶點(diǎn)的發(fā)現，APS 有望成為治療糖尿病的新型藥物。

同時(shí)疲勞是機體在一定的環(huán)境條件下，不能將其機能持續在一特定水平或各器官不能維持其預定的運動(dòng)強度的一種生理現象。產(chǎn)生疲勞的原因多種多樣，但疲勞最直接和最客觀(guān)的表現是運動(dòng)耐力的下降，而力竭游泳時(shí)間一直以來(lái)被作為反映運動(dòng)耐力的重要指標。小鼠負重其身體體重的5 %，運動(dòng)強度增大，給藥小組表現出較好的運動(dòng)能力，延長(cháng)了游泳時(shí)間，證實(shí)了黃芪多糖確有抗運動(dòng)疲勞的作用。運動(dòng)中需要大量供能，機體耗氧量的增加可致使體內自由基產(chǎn)生增加，破壞自由基產(chǎn)生和消除的平衡狀態(tài)，導致膜性細胞結構的功能下降，產(chǎn)生疲勞。體內SOD 正是可以消除氧自由基的首要催化酶，可抑制機體內的脂質(zhì)過(guò)氧化反應，其活性強弱是體內自由基水平的間接反映。另外，自由基促使多不飽和脂肪酸過(guò)氧化，可代謝生成MDA，所以，MDA 含量也可以反映機體自由基代謝情況[16]。實(shí)驗中，確認了中劑量服用黃芪多糖可以提高SOD 的活性。肌糖原的儲量和代謝能力是決定耐力的重要因素，大量的研究表明運動(dòng)所導致的體力衰竭總是和肌糖原的耗竭同時(shí)發(fā)生。運動(dòng)后檢測肌糖原發(fā)現，黃芪多糖可提高小鼠肌糖原儲量，抑制長(cháng)時(shí)間運動(dòng)導致的小鼠肌糖原的降低和防止血糖的降低，表明黃芪多糖具有增加肌糖原儲備，調節血糖代謝的作用。長(cháng)時(shí)間劇烈運動(dòng)將導致機體相對缺氧和糖酵解作用加快，進(jìn)而產(chǎn)生大量的乳酸。乳酸的堆積是導致肌肉疲勞的重要原因，所以血乳酸水平也是反映機體的有氧代謝能力和疲勞程度的重要指標。運動(dòng)后血液中乳酸測定結果表明，適當濃度的黃芪多糖具有降低機體產(chǎn)乳酸的作用，可增強機體運動(dòng)能力。綜上所述，黃芪多糖在提高機體對運動(dòng)負荷的適應能力、延緩疲勞的產(chǎn)生等方面具有一定的效果，而黃芪多糖增強機體抗氧化能力、改善物質(zhì)代謝和增加體內糖儲備可能是其原因之一。本項研究將為闡明抗疲勞中藥-- 黃芪的開(kāi)發(fā)提供重要的實(shí)驗依據。

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